Învățarea automată îi ajută pe neurocercetători să organizeze cantități uriașe de date genetice ale celulelor în cel mai recent efort de cartografie neurobiologică.

Un algoritm de învățare automată a creat hărți ale creierului unui șoarece cu 1.300 de subregiuni, prezicând modul în care tipurile de celule cerebrale tind să se grupeze, precum clădirile dintr-un cartier.

Agenții imobiliari vă vor spune că cea mai importantă caracteristică a unei case este „locația, locația, locația”. La fel este și în neuroștiințe: „Locația este totul în creier”, a spus Bosiljka Tasic.(deschide o filă nouă), un autointitulat „cartograf biologic”. O leziune cerebrală într-un anumit loc ar putea afecta memoria; deteriorarea într-un altul ar putea interfera cu personalitatea. Neurologii și medicii sunt pierduți fără o hartă bună.

Cercetătorii cartografiază creierul de mai bine de un secol. Urmărind tipare celulare vizibile la microscop, au creat diagrame și modele colorate care delimitează regiuni și au reușit să le asocieze cu funcții. În ultimii ani, au adăugat mult mai multe detalii: acum pot analiza fiecare celulă în parte și o pot defini pe fiecare în funcție de activitatea sa genetică internă. Dar, indiferent cât de atent o analizează și cât de profund o analizează, hărțile lor ale creierului par incomplete, confuze și inconsistente. De exemplu, unele regiuni mari ale creierului au fost legate de multe sarcini diferite; oamenii de știință bănuiesc că acestea ar trebui subdivizate în regiuni mai mici, fiecare cu propria sa funcție. Până acum, cartografierea acestor vecinătăți celulare din seturi enorme de date genetice a fost atât o provocare, cât și o corvoadă.

Recent, Tasic, neurocercetător și genomicist la Institutul Allen pentru Știința Creierului, și colaboratorii săi au recrutat inteligență artificială pentru efortul de sortare și creare a hărților. Aceștia au introdus date genetice din creierele a cinci șoareci - 10,4 milioane de celule individuale cu sute de gene per celulă - într-un algoritm personalizat de învățare automată. Programul a furnizat hărți care sunt visul oricărui neuro-agent imobiliar, cu subdiviziuni cunoscute și noi în regiuni cerebrale mai mari. Oamenii nu au putut delimita astfel de granițe în mai multe vieți, dar algoritmul a făcut-o în câteva ore. Autorii și- au publicat metodele.(deschide o filă nouă)în Nature Communications în octombrie.

Bosiljka Tasic, neurocercetătoare, genomicistă și autointitulată „cartografă biologică”, a folosit inteligența artificială pentru a sorta teancuri de date celulare și a construi noi hărți ale creierului șoarecilor.

Aplicând aceeași tehnică la alte animale și, în cele din urmă, la oameni, cercetătorii speră nu doar să detalieze structura mai fină a creierului, ci și să genereze și să testeze ipoteze despre modul în care funcționează părțile organului în condiții de sănătate și boală.

„Vrem să înțelegem cum sunt organizate celulele în spațiul 3D”, a spus Claudia Doege(deschide o filă nouă), un neurocercetător de la Universitatea Columbia care nu a fost implicat în studiu. „Numai dacă știm cum sunt organizate putem înțelege cum ar putea funcționa unele împreună.”

Cartografie neuronală

Cartografierea creierului este o știință veche, datând de la începutul anilor 1900, când neurocercetătorul german Korbinian Brodmann(deschide o filă nouă)regiuni definite ale cortexului cerebral — partea exterioară, cea a creierului, cea care gândește. El a colorat felii de creier uman cu un colorant care dădea culoarea violetă materialului genetic și apoi le-a studiat la microscop, unde densitățile și aranjamentele celulelor cerebrale au produs texturi diferite, observabile. El a trasat granițele pentru a crea o hartă a 52 de regiuni, cunoscute sub numele de zone Brodmann, dintre care unele sunt recunoscute și astăzi.

Timp de decenii, oamenii de știință care cartografiază creierul au folosit instrumente puțin mai avansate decât cele ale lui Brodmann, a spus Yongsoo Kim(deschide o filă nouă), neuroanatomist la Colegiul de Medicină Penn State. „Ceea ce făceau anatomiștii obișnuiau să facă era să aibă un creion și să traseze linia” între regiunile cu aspect diferit pe imaginile creierului, a spus el. O astfel de hartă, Allen Mouse Brain Common Coordinate Framework(deschide o filă nouă), care a fost publicată în 2020, s-a bazat pe date de la 1.675 de creiere de șoareci și include peste 1.000 de zone diferite. Astfel de hărți sunt, fără îndoială, valoroase, dar inevitabil subiective: când Kim le-a cerut oamenilor de știință seniori să le împărtășească secretele metodelor lor, el a spus că răspunsul a fost adesea: „Totul este în capul meu”.

Recent, tehnici moleculare mai avansate au permis neuro-cartografilor să investigheze celule individuale. În cadrul acestui cadru, identitatea unei celule(deschide o filă nouă)este determinată de care dintre zecile de mii de gene sunt activate, lucru care poate fi reprezentat de secvențele de molecule de ARN (copii ale regiunilor active de ADN) prezente în celulă. Astfel, oamenii de știință pot segmenta un creier, măsura ARN-urile din fiecare celulă și apoi mapa acele modele genetice înapoi la locațiile originale ale celulelor.

Această abordare a permis distingerea a mii de tipuri individuale de celule cerebrale, mult mai multe decât se știa anterior. Cel mai recent atlas al creierului de șoarece al Institutului Allen, publicat în 2023(deschide o filă nouă), include peste 5.000 de tipuri diferite de celule. Prima versiune a Atlasului Celulelor Creierului Uman(deschide o filă nouă), bazat pe 3 milioane de celule din creierul a trei persoane decedate, definește 3.313 tipuri de celule.

Însă acele seturi masive de date nu au produs genul de cartografie a creierului pe care o căuta Tasic. Hărțile rezultate au generat regiuni care nu au fost întotdeauna „semnificative din punct de vedere biologic”, a spus ea. Asta pentru că majoritatea regiunilor creierului nu sunt definite de un singur tip de celulă, iar multe tipuri de celule nu sunt limitate la o singură regiune. În schimb, fiecare zonă conține un amestec de tipuri de celule, inclusiv diferite tipuri de celule nervoase, plus celulele de susținere și imune ale creierului.

„Numai dacă știm cum sunt organizate [celulele] putem înțelege cum ar putea acestea să funcționeze între ele”, a declarat Claudia Doege, neurocercetătoare la Universitatea Columbia.

Pentru comparație, imaginați-vă un pasager de avion care se uită pe geam și încearcă să identifice limitele cartierelor dintr-un oraș de dedesubt. Dacă pasagerul se concentrează doar pe o clădire la un moment dat, nu poate distinge împrejurimile acesteia. Pentru a identifica cartierele, trebuie să se concentreze asupra modului în care diferite tipuri de clădiri se grupează: un cartier ar putea fi aglomerat cu case din piatră brună și locuri de joacă, altul ar putea fi populat în mare parte de clădiri de apartamente mai mari și bodegi, iar un al treilea ar putea fi plin de complexe de birouri înalte și restaurante.

Pentru a cartografia subregiunile creierului, Tasic a trebuit să analizeze modul în care se grupează diferite tipuri de celule. Acest lucru nu este ceva ce creierul ei uman, în ciuda complexității sale glorioase, ar putea face singur, studiind datele ARN.

Tasic avea nevoie de instrumente de calcul mai bune — și de un partener de cercetare.

Vecinătate de pază

Tasic l-a găsit pe colaboratorul perfect în Reza Abbasi-Asl(deschide o filă nouă), neurolog computațional la Universitatea din California, San Francisco. „Întotdeauna am fost fascinat și intrigat de modul în care putem folosi inteligența artificială pentru a înțelege organizarea celulară din creier”, a spus el.

Pentru a defini vecinătățile celulare, Abbasi-Asl și studentul său absolvent, Alex Lee, au pornit de la profiluri ARN colectate de la 3,9 milioane de celule dintr-un singur creier de șoarece. Au programat un algoritm de învățare automată pentru a alege o singură celulă; identitatea și expresia genelor acesteia ar fi mascate. Apoi, inteligența artificială, pe care au numit-o CellTransformer, ar prezice expresia și tipul genelor acelei celule pe baza celor ale vecinilor săi, ar verifica dacă a ghicit corect și și-ar actualiza algoritmul pe baza rezultatului. Repetând acest proces de milioane de ori, algoritmul a învățat cum și unde se grupează diferite tipuri de celule cerebrale. De acolo, a putut construi o hartă de înaltă rezoluție a acelor grupuri.

Reza Abbasi-Asl (stânga) și Alex Lee de la UCSF au programat un algoritm de învățare automată pentru a afla cum tipurile de celule ale creierului tind să se grupeze împreună pentru crearea de hărți neurobiologice.

Revenind la observatorul urban din aer, ceea ce face CellTransformer este echivalentul acela de a ridica degetul mare spre fereastră pentru a bloca o clădire și apoi a prezice tipul acesteia. Împrejurimile oferă indicii despre ce fel de structură se potrivește în cartier.

Abordarea cartografierii creierului ca relații între celulele apropiate a fost „ingredientul secret”, a spus Abbasi-Asl, care a permis algoritmului să cartografieze vecinătăți neuronale semnificative, fiecare alcătuită dintr-un amestec de diferite tipuri de celule. În funcție de nivelul de granularitate solicitat de oamenii de știință, acesta putea defini între 25 și 1.300 de vecinătăți în creierul șoarecilor, deși aceasta nu este neapărat limita superioară a regiunilor creierului. Cu ajutorul inteligenței artificiale, „vedem lucruri pe care ochiul uman nu le poate vedea”, a spus Tasic.

Folosind date ARN unicelulare de la alte patru creiere de șoareci — inclusiv de la șoareci masculi sau femele și secvențe de la stânga la dreapta sau din față în spate — CellTransformer a produs hărți similare. Aceasta, a spus Doege, este o dovadă excelentă că tehnica este fiabilă.

Deși algoritmul își folosea predicțiile pentru a grupa celulele, nu genera hărți complet noi, deci nu putea halucina așa cum pot face unele modele de inteligență artificială generativă. Cu toate acestea, era esențial să se compare rezultatul inovator al CellTransformer cu hărțile cerebrale cunoscute. Ca instrument de comparare de încredere, echipa a revenit la Cadrul de Coordonate Comune pentru Creierul Șoarecilor Allen, desenat manual. Harta CellTransformer a fost o bună potrivire, prezentând structuri similare, cum ar fi straturile din cortex.

Hărți ale creierului șoarecilor create de AI CellTransformer (coloana din stânga) și de oamenii de știință umani cu ajutorul Mouse Brain Common Coordinate Framework (coloana din dreapta). Ambele au localizat peste 1.000 de subregiuni celulare în creier (IA a găsit mai multe).

Algoritmul a reușit, de asemenea, să identifice noi vecinătăți, regiuni pe care metodele neuroștiințifice anterioare, inclusiv Allen Mouse Brain Common Coordinate Framework, le omiseseră. Să luăm striatumul, o structură dungată, vag în formă de C, situată în apropierea mijlocului creierului. În hărțile creierului șoarecelui, unde striatumul este numit caudoputamen, „vezi doar o structură imensă”, a spus Hourig Hintiryan.(deschide o filă nouă), un neuroanatomist de la Universitatea din California, Los Angeles, care nu a fost implicat în noul proiect. Se știe că participă la mișcare, recompensă și gestionarea generală a creierului. Cum ar putea o singură parte a creierului să îndeplinească sarcini atât de disparate?

Explicația oferită de CellTransformer este că, până la urmă, nu este vorba de o regiune uniformă a creierului. Harta a confirmat că, de fapt, caudoputamenul este subdivizat în zone mai mici, deși cercetătorii nu au asociat încă fiecare regiune cu o funcție. Mai mult, noile subdiviziuni corespundeau perfect unei hărți publicate de Hintiryan și colegii săi în 2016.(deschide o filă nouă)bazată pe o tehnică complet diferită, care a urmărit legăturile dintre caudoputamen și alte regiuni.

Identificarea unor astfel de subregiuni în creier, a spus Hintiryan, ar putea rezolva dezbaterile dintre neurocercetătorii care atribuie funcții extrem de diferite aceleiași regiuni cerebrale mari. Se pare că „ambii au dreptate, doar că analizează zone diferite”, a spus ea.

Abbasi-Asl și Tasic au fost încântați de capacitatea CellTransformer de a potrivi cu exactitate cartografia creierului cunoscută și chiar mai entuziasmați de faptul că algoritmul a cartografiat subdiviziuni noi. De exemplu, nucleul reticular al trunchiului cerebral, care este implicat în inițierea mișcării, este o regiune destul de puțin explorată, a spus Abbasi-Asl. CellTransformer a selectat patru noi vecinătăți acolo. Fiecare dintre aceste vecinătăți prezenta tipuri de celule deosebit de prevalente și gene activate în mod specific. De asemenea, au avut mai multe tipuri de celule pe care analizele anterioare le plasaseră într-o parte complet diferită a creierului.

O hartă în mână

Articolul din Nature Communications are ca scop principal prezentarea metodei CellTransformer și demonstrarea faptului că aceasta poate identifica regiuni noi; cele peste o mie de noi cartiere necesită încă validare. Ca în cazul oricărei explorări a unui teritoriu nou, desenarea hărții este doar începutul. Cel mai interesant lucru este ceea ce oamenii de știință ar putea face cu aceasta. „Cu cât înțelegem mai detaliat structura, cu atât putem deveni mai specifici cu interogările și intervențiile noastre”, a spus Hintiryan.

Întrebările emergente se concentrează pe funcțiile tuturor acestor vecinătăți neuronale. Pentru a identifica ce face fiecare bit, oamenii de știință ar putea elimina sau activa aceste regiuni nou identificate la animalele de laborator și apoi să verifice dacă există modificări comportamentale.

Înrudite:

Noi atlase celulare dezvăluie o varietate nespusă în creier și nu numai

Astrocitele, despre care se credea că susține neuronii, s-au dovedit a fi responsabile

Celulă cu celulă, oamenii de știință cartografiază etapele genetice pe măsură ce ouăle devin animale

De ce au fost denaturate primele desene ale neuronilor

Adevăratul premiu va fi aplicarea CellTransformer la creierele umane. Doege suspectează că unele vecinătăți se vor potrivi bine între șoareci și oameni, în timp ce altele vor diverge. Din păcate, cantitatea de date de care algoritmul are nevoie pentru a face predicții precise nu este disponibilă din creierele umane - cel puțin, nu încă. În timp ce creierul șoarecelui conține aproximativ 100 de milioane de celule, creierul uman are în jur de 170 de miliarde, iar această menajerie este încă în curs de analiză genetică. Abbasi-Asl și Tasic cred că CellTransformer va fi la înălțimea provocării atunci când vor fi disponibile cantități suficiente din aceste date.

De asemenea, sunt interesați să încorporeze în CellTransformer și alte tehnologii, cum ar fi trasarea conexiunilor utilizată de Hintiryan. Aceasta ar fi ca și cum am adăuga străzi și autostrăzi în cartierele orașului. Și dincolo de creier, același algoritm ar putea oferi hărți celulare detaliate ale altor organe, permițând oamenilor de știință să compare, de exemplu, rinichii sănătoși cu cei diabetici.

Oamenii de știință pur și simplu nu pot rezolva aceste detalii singuri. „Văd inteligența artificială ca pe un fel de ajutor pentru om”, a spus Kim. „Descoperirile vor fi accelerate într-un mod dramatic.”